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2024年11月12日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation（IF=13.3）發(fā)表了題為“MAP3K1 mutations confer tumor immune heterogeneity in hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer”的研究論文。

非常榮幸，輝駿生物產(chǎn)品RIP試劑盒（原貨號(hào)：FI88707，更新后的貨號(hào)：FI8709)助該研究一臂之力。

HR+/HER2-（激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性）乳腺癌是最常見乳腺癌類型，其免疫療法研究尚處早期階段。研究者發(fā)現(xiàn)HR+/HER2-乳腺癌具有高度異質(zhì)性的腫瘤免疫微環(huán)境，且與MAP3K1（有絲分裂原激活蛋白激酶激酶1）突變相關(guān)，MAP3K1突變可減弱CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

機(jī)制研究表明：MAP3K1突變促進(jìn)了TAP 1/2(抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/2) mRNA降解，進(jìn)而抑制MHC-I介導(dǎo)的腫瘤抗原呈遞，驅(qū)動(dòng)腫瘤免疫逃逸。在臨床前模型中，酪胺可逆轉(zhuǎn)MAP3K1突變誘導(dǎo)的MHC-I減少，增強(qiáng)免疫治療療效。

該研究揭示了驅(qū)動(dòng)HR+/HER2-乳腺癌免疫異質(zhì)性的重要生物標(biāo)志物MAP3K1，并闡明了其分子機(jī)制，這為利用酪胺增強(qiáng)免疫治療療效的新策略提供了依據(jù)。

（1）體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：MAP3K1基因與HR+/HER2-乳腺癌免疫異質(zhì)性密切相關(guān)，MAP3K1突變（MAP3K1-mut）的腫瘤細(xì)胞能抑制CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。

（2）RNA-seq等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MAP3K1-mut腫瘤中的MHC-I抗原呈遞通路顯著下調(diào)，TAP 1和TAP 2是其中的關(guān)鍵基因，過(guò)表達(dá)Tap 1/2可以有效地挽救腫瘤細(xì)胞表面MHC-I表達(dá)的下調(diào)。

（3）RT-qPCR實(shí)驗(yàn)表明MAP3K1-mut在轉(zhuǎn)錄后水平抑制Tap 1/2表達(dá)，因MEKK1并非RNA結(jié)合蛋白（RBP），猜測(cè)可能有另外一種分子使Tap 1/2 mRNA不穩(wěn)定，故通過(guò)RNA pull-down與IP實(shí)驗(yàn)篩選可結(jié)合Tap 1/2 mRNA且與MEKK1互作的RBP。

（4）接下來(lái)分析兩項(xiàng)檢測(cè)的蛋白交集，鎖定RNA代謝相關(guān)的DDX17（DEAD盒解旋酶17）；通過(guò)RNA下拉實(shí)驗(yàn)表明Tap 1/2 mRNA與DDX17直接結(jié)合，且Co-IP結(jié)果顯示Map3k1-Mut與DDX17結(jié)合減少。

研究者使用輝駿生物“RIP試劑盒”進(jìn)行RIP（RNA免疫沉淀）實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)MAP3K1-mut顯著增強(qiáng)了DDX17與Tap1/2 mRNA的結(jié)合（圖1E）。支持“MAP3K1-WT結(jié)合DDX17可抑制其降解Tap 1/2 mRNA”的推測(cè)。

（5）通過(guò)siRNA（siDdx17）挽救實(shí)驗(yàn)、免疫熒光等進(jìn)一步確認(rèn)：MEKK1突變抑制其與DDX17的結(jié)合，促進(jìn)DDX17介導(dǎo)的Tap1/2 mRNA降解。

（6）鑒于MAP3K1-mut可下調(diào)MHC-I重塑免疫微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，且酪胺（Tyra）臨床轉(zhuǎn)化潛力大，研究者將其應(yīng)用于體外共培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Tyra可逆轉(zhuǎn)MAP3K1-mut腫瘤細(xì)胞表面MHC-I及OVA抗原下調(diào)，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞活化。

（7）小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示：?jiǎn)为?dú)抗PD-1治療抑瘤效果有限，而Tyra聯(lián)合抗PD-1治療可強(qiáng)效抑制腫瘤生長(zhǎng)，且該聯(lián)合方案能顯著提升腫瘤組織CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)與活化。

使用產(chǎn)品：RIP試劑盒（由輝駿生物Fitgene提供產(chǎn)品和技術(shù)支持）